Melatonin Can Ameliorate Memory Deficits Induced By Methotrexate Chemotherapy in Adult Rats
Keywords:
melatonin, methotrexate, memory deficit, spatial memory, non-spatial memory, เมลาโทนิน, เมโทเทรกเซท, ความจำบกพร่อง, ความจำชนิดสเปเชียล, ความจำชนิดนอนสเปเชียลAbstract
Background and Objectives: Methotrexate is commonly used as chemotherapy for cancer patients. Previous studies reported that methotrexate reduces cell proliferation and survival in rats. Melatonin is a neuro-hormone and produced by the pineal gland. Melatonin is a free radical scavenger and induces neurogenic process. Therefore, this study aimed to investigate effects of melatonin that prevents and recovers on memory deficits caused by methotrexate chemotherapy in adult rats.
Methods: Male Sprague dawley rats were divided into 6 groups, including control, melatonin, methotrexate, preventive, recovery and throughout groups. Rats were treated with methotrexate (75 milligram/kilogram) on day 8 and day 15 or together with melatonin (8 milligram/kilogram/day) for 15 days (melatonin, preventive and recovery groups) and 30 days (throughout group). Novel object location and novel object recognition tests were used to determine spatial and non-spatial memories, respectively.Data from the behavioral tests were calculated and converted to discrimination index.
Results: In novel object location and novel object recognition tests, these studies found that total exploration time were not significant in different among groups (p>0.05). Moreover, discrimination index in control, melatonin, preventive, recovery and throughout groups were significantly different as compared to the methotrexate group (p<0.05).
Conclusion: Melatonin can prevent and recover spatial and non-spatial memory deficits caused by methotrexate chemotherapy in adult rats.
เมลาโทนินช่วยรักษาความจำบกพร่องหลังจากได้รับยาเคมีบำบัดเมโทเทรกเซทในหนูแรทโตเต็มวัย
สุชาดา ครุฑศรี1, กรรวี สุวรรณโคตร1, อนุสรา อารณะโรจน์1,ภรณ์ทิพย์ ชัยสว่าง1, วนัสนันท์ แป้นนางรอง1, วรรณี ชัยจรูญคณารักษ์1, จริยา อำคา เวลบาท1,2*
1ภาควิชากายวิภาคศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น
2กลุ่มวิจัยและพัฒนาด้านประสาทวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น
หลักการและวัตถุประสงค์: เมโทเทรกเซท (methotrexate) เป็นยาเคมีบำบัดที่นิยมใช้ในการรักษาผู้ป่วยโรคมะเร็ง จากการศึกษาที่ผ่านมาพบว่า methotrexate มีผลในการลดการสร้างและการอยู่รอดของเซลล์ประสาทในหนูแรท เมลาโทนิน (melatonin) เป็นฮอร์โมนที่สร้างจากต่อมไพเนียล ซึ่งมีฤทธิ์ในการต้านสารอนุมูลอิสระ อีกทั้งมีผลต่อกระบวนการสร้างเซลล์ประสาทใหม่อีกด้วย ดังนั้นการศึกษานี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาผลของ melatonin ในการป้องกันและฟื้นฟูความจำบกพร่องหลังจากได้รับยาเคมีบำบัด methotrexate ในหนูแรทโตเต็มวัย
วิธีการศึกษา: การศึกษานี้ใช้หนูแรทสายพันธุ์ Sprague dawley เพศผู้ โดยแบ่งออกเป็น 6 กลุ่ม ประกอบด้วย กลุ่มcontrol, melatonin, methotrexate, preventive, recovery และ throughout หนูแรทที่ถูกชักนำให้เกิดความจำเสื่อมด้วย methotrexate (75 มิลลิกรัม/กิโลกรัม) ในวันที่ 8 และ 15 ของการทดลอง (กลุ่ม methotrexate) หรือได้รับร่วมกับmelatonin (8 มิลลิกรัม/กิโลกรัม/วัน) เป็นระยะเวลา 15 วัน (กลุ่ม melatonin, preventive, recovery) และ 30 วัน (กลุ่ม throughout) หลังจากนั้นทำการทดสอบความจำชนิด สเปเชียล และนอนสเปเชียล (spatial, non-spatial) โดยใช้ novel object location และ novel object recognition ตามลำดับ และนำมาคำนวณเป็นค่า discrimination index
ผลการศึกษา: จากการศึกษานี้ในการทดสอบ novel object location และ novel object recognition พบว่าค่า total exploration time เมื่อเปรียบเทียบกันในหนูแรทแต่ละกลุ่มไม่แตกต่างกัน (p>0.05) และหนูแรทในกลุ่ม control,melatonin, preventive, recovery และ throughout มีค่าdiscrimination index สูงกว่ากลุ่ม methotrexate อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p<0.05)
สรุป: melatonin สามารถป้องกันและฟื้นฟูความจำชนิด spatial และ non-spatial ที่บกพร่องหลังจากได้รับยาเคมีบำบัด methotrexate ในหนูแรทโตเต็มวัย
References
de Oliveira AR, Molina EF, Mesquita PD, Fonseca JL, Rossanezi G, Fernandes Pedrosa MD, et al. Structural and thermal properties of spray-dried methotrexate-loaded biodegradable microparticles. JTAC2013; 112: 555-65.
Meloun M, Ferencikova Z, Vrana A. The thermodynamic dissociation constants of methotrexate by the nonlinear regression and factor analysis of multiwavelength spectrophotometric pH-titration data. CEJC 2010; 8: 494-507.
Murakami T, Mori N. Involvement of Multiple Transporters-mediated Transports in Mizoribine and Methotrexate Pharmacokinetics. Pharmaceuticals (Basel) 2012; 5: 802-36.
Neradil J, Pavlasova G, Veselska R. New mechanisms for an old drug; DHFR- and non-DHFR-mediated effects of methotrexate in cancer cells. Klin Onkol 2012; 2: 287-92.
Seigers R, Timmermans J Fau, Van der Horn HJ, De vries EF, Dierckx RA, Visser L, et al. Methotrexate reduces hippocampal blood vessel density and activates microglia in rats but does not elevate central cytokine release. Behav Brain Res 2010; 207: 265-72.
Winocur G, Wojtowicz JM, Tannock IF. Memory loss in chemotherapy-treated rats is exacerbated in high-interference conditions and related to suppression of hippocampal neurogenesis. Behavioural Brain Research 2015; 281: 239-44.
Seigers R, Pourtau L, Schagen SB, Van Dam FS, Koolhaas JM, Bowalda B. Inhibition of hippocampal cell proliferation by methotrexate in rats is not potentiated by the presence of a tumor. Brain Res Bull 2010; 81: 472-6.
Gomez-Corvera A, Cerrillo I, Molinero P, Naranjo MC, Lardone PJ, Sanchez Hidalgomo. Evidence of immune system melatonin production by two pineal melatonin deficient mice, C57BL/6 and Swiss strains. J Pineal Res 2009; 47: 15-22.
Pandi-Perumal SR, BaHammam AS, Brown GM, Spence DW, Bharti VK, Kaue C, et al. Melatonin antioxidative defense: therapeutical implications for aging and neurodegenerative processes. Neurotox Res 2013; 23: 267-300.
Ramirez-Rodriguez G, Vega-Rivera NM, Benitez-King G, Castro-Garcia M, Ortiz-Lopez L. Melatonin supplementation delays the decline of adult hippocampal neurogenesis during normal aging of mice. Neurosci Lett 2012; 530: 53-58.
Ramirez-Rodriguez G, Ortiz-Lopez L, Dominguez-Alonso A, Benitez-King GA, Kempermann G. Chronic treatment with melatonin stimulates dendrite maturation and complexity in adult hippocampal neurogenesis of mice. J Pineal Res 2011; 50: 29-37.
Umka J, Mustafa S, ElBeltagy M.Valproic acid reduces spatial working memory and cell proliferation in the hippocampus. Neuroscience 2010; 166: 15-22.
Lyons L, ElBeltagy M, Bennett G, Wigmore P. Fluoxetine counteracts the cognitive and cellular effects of 5-fluorouracil in the rat hippocampus by a mechanism of prevention rather than recovery. PLoS One 2012; 7: e30010.
Lyons L, ElBeltagy M, Umka J, Markwick R, Startin C, Bennett C, et al. Fluoxetine reverses the memory impairment and reduction in proliferation and survival of hippocampal cells caused by methotrexate chemotherapy. Psychopharmacology (Berl) 2011; 215: 105-15.
Antunes M, Biala G. The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure, and its modifications. Cogn Process 2012; 13: 93-110.
Ennaceur A, Delacour. A new one-trial test for neurobiological studies of memory in rats. III. Spatial vs. non-spatial working memory. Behav Brain Res 1992; 51: 83-92.
Tocharus C, Puriboriboon Y, Junmanee T, Tocharus J, Ekthuwapranee K, Govitrapong P. Melatonin Enhances Adult Rat Hippocampal Progenitor Cell Proliferation Via Erk Signaling Pathway through Melatonin Receptor. Neuroscience 2014; 275: 314-21.
Babaei-Balderlou F, Zare S. Melatonin improves spatial navigation memory in male diabetic rats. Vet Res Forum 2012; 3: 187-92.
Dominguez-Alonso A, Ramirez-Rodriguez G, Benitez-King G. Melatonin increases dendritogenesis in the hilus of hippocampal organotypic cultures. J Pineal Res 2012; 52: 427-36.
Reiter RJ, Rosales-Corral SA, Manchester LC, Tan DX. Peripheral reproductive organ health and melatonin: ready for prime time. Int J Mol Sci 2013; 14: 7231-72.
Jeon SW, Kim YK. Molecular Neurobiology and Promising New Treatment in Depression. Int J Mol Sci 2016; 17: 381.
