The Effect of Melatonin on Memory Deficits Induced by 5-Fluorouracil Chemotherapy in Adult Rats
Keywords:
5-fluorouracil, melatonin, memory, ไฟฟ์-ฟลูออโรยูราซิล, เมลาโทนิน, ความจำAbstract
Background and objective: Melatonin (N-acetyl-5-methoxytryptamine) has antioxidant properties and functions as a free radical scavenger. Interestingly, melatonin modulates neurogenesis and has positive effects on memories in adult rats. 5-fluorouracil (5-FU) chemotherapy is widely used to treat cancer and causes memory deficits. The present study investigated the effects of melatonin on memory deficits induced by 5-FU.
Methods: Male Sprague Dawley rats were divided into 6 groups; control, melatonin, 5-FU, preventive, recovery and throughout groups. Melatonin (8 mg/kg/day) was administered by intraperitoneal injection once a day at 7.00 pm. for 21 days. Rats received 5-FU (25 mg/kg/day) by intravenous injection 5 times every 3 days starting on day 9. In co-treatment groups, 5-FU-treated rats received melatonin once a day at 7.00 pm. for 21 days during treatment (day 1 to day 21, preventive group) or after treatment (day 22 to day 42, recovery group) or both time periods (day 1 to day 42, throughout group). After that, the memories were determined using novel object location (NOL) and novel object recognition (NOR) tests.
Results: The results showed that weight gain of co-treated with melatonin groups was significantly less than control group.All groups were not significantly different in the total exploration time in both NOL and NOR tests. Rats in co-treated groups could significantly discriminate the object between novel and familiar locations in NOL test. On the other hand, co-treatment with melatonin failed to discriminate novel and familiar objects in NOR test.
Conclusion: This study demonstrated that co-treatment with melatonin during or after or both time periods ameliorated spatial memory deficits but co-administration with melatonin did not relieve declarative memory deficits.So, this study demonstrates that spatial memory deficits caused by 5-FU could be attenuated by melatonin administration.
ผลของเมลาโทนินต่อภาวะความจำบกพร่องที่ถูกเหนี่ยวนำโดยยาเคมีบำบัด 5-fluorouracil ในหนูแรทโตเต็มวัย
กรรวี สุวรรณโคตร1, สุชาดา ครุฑศรี1, อนุสรา อารณะโรจน์1, ภรณ์ทิพย์ ชัยสว่าง1,วนัสนันท์ แป้นนางรอง1,2, วรรณี ชัยจรูญคณารักษ์1, จริยา อำคา เวลบาท1,2,3*
1ภาควิชากายวิภาคศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น
2ศูนย์วิจัยและพัฒนาผลิตภัณฑ์สุขภาพจากสมุนไพรมหาวิทยาลัยขอนแก่น
3กลุ่มวิจัยและพัฒนาด้านประสาทวิทยาศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น
หลักการและวัตถุประสงค์: เมลาโทนิน หรือ N-acetyl-5-methoxytryptamine มีคุณสมบัติเป็นสารต้านอนุมูลอิสระ (antioxidant) และ free radical scavenger เมลาโทนินควบคุมการสร้างเซลล์ประสาทใหม่ (neurogenesis) และส่งผลดีต่อความจำในหนูแรทโตเต็มวัยจากการศึกษาก่อนหน้านี้พบว่า 5-fluorouracil (5-FU) ซึ่งเป็นยาเคมีบำบัดที่ใช้ในการรักษาโรคมะเร็ง เป็นสาเหตุทำให้เกิดภาวะความจำบกพร่อง การศึกษานี้จึงได้ศึกษาผลของเมลาโทนินต่อภาวะความจำบกพร่องที่เกิดจากการถูกเหนี่ยวนำด้วยยาเคมีบำบัด 5-FU
วิธีการศึกษา: หนูแรทเพศผู้สายพันธุ์ Sprague Dawley ถูกแบ่งออกเป็น 6 กลุ่ม ได้แก่ กลุ่ม control, กลุ่ม melatonin, กลุ่ม 5-FU, กลุ่ม preventive, กลุ่ม recovery และกลุ่ม throughout โดยที่หนูได้รับเมลาโทนิน (8 มิลลิกรัม/กิโลกรัม/วัน) โดยการฉีดทางหน้าท้อง วันละ 1 ครั้ง เวลา 19.00 น. เป็นเวลา 21 วัน และได้รับยาเคมีบำบัด 5-FU (25 มิลลิกรัม/กิโลกรัม/วัน) ทางหลอดเลือดดำ 5 ครั้ง ทุกๆ 3 วัน โดยเริ่มให้ในวันที่ 9 ของการทดลอง หนูกลุ่มที่ได้รับยาเคมีบำบัด 5-FU ร่วมกับเมลาโทนินได้รับเมลาโทนิน วันละ 1 ครั้ง เวลา 19.00 น. โดยหนูกลุ่ม preventive ได้รับเมลาโทนินในช่วงวันที่ 1-21 ของการทดลอง หนูกลุ่ม recovery ได้รับเมลาโทนินในช่วงวันที่ 22-42 ของการทดลอง ส่วนหนูกลุ่ม throughout ได้รับเมลาโทนินตลอดการทดลองจากวันที่ 1-42 จากนั้นหนูได้ถูกทดสอบความจำโดยวิธี novel object location (NOL) และ novel object recognition (NOR)
ผลการศึกษา: พบว่าหนูกลุ่มที่ได้รับยาเคมีบำบัด 5-FU ร่วมกับเมลาโทนินทุกกลุ่ม (กลุ่ม preventive, กลุ่ม recovery และ กลุ่ม throughout) มีการเพิ่มของน้ำหนักน้อยกว่ากลุ่ม control อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ การทดสอบความจำด้วยการทดสอบ NOL และ NOR พบว่าหนูทุกกลุ่มใช้เวลารวมในการสำรวจวัตถุไม่แตกต่างกัน จากการทดสอบ NOL พบว่าหนูที่ได้รับยาเคมีบำบัด 5-FU ร่วมกับเมลาโทนินทุกกลุ่มสามารถแยกวัตถุในตำแหน่งใหม่ออกจากตำแหน่งเก่าแตกต่างอย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ ในทางกลับกันการทดสอบ NOR พบว่าหนูไม่สามารถแยกวัตถุใหม่ออกจากวัตถุเก่าได้ในหนูทุกกลุ่มที่ได้รับยาเคมีบำบัด 5-FU ร่วมกับเมลาโทนิน
สรุป: จากการศึกษาพบว่าการได้รับเมลาโทนินทั้งในช่วงระหว่างที่ได้รับยาเคมีบำบัด 5-FU ช่วงหลังได้รับยายาเคมีบำบัด5-FUหรือได้รับตลอดการทดลองมีผลทำให้การบกพร่องของความจำชนิด spatial ดีขึ้นได้ ในขณะที่การได้รับเมลาโทนินร่วมกับยาเคมีบำบัด 5-FU ไม่ทำให้ความจำชนิด declarative ดีขึ้นดังนั้นการศึกษานี้จึงแสดงให้เห็นว่าความจำบกพร่องชนิด spatial ที่เกิดจากยาเคมีบำบัด 5-FU สามารถดีขึ้นได้เมื่อได้รับการรักษาร่วมกับเมลาโทนิน
References
Zhao TT, Shin KS, Park HJ, Kim KS, Lee KE, Cho YJ, et al. Effects of (-)-sesamin on chronic stress-induced memory deficits in mice. Neurosci Lett 2016; 634: 114-8.
Darcet F, Gardier AM, David DJ, Guilloux J-P. Chronic 5-HT4 receptor agonist treatment restores learning and memory deficits in a neuroendocrine mouse model of anxiety/depression. Neurosci Lett 2016; 616: 197-203.
Lesniak A, Leszczynski P, Bujalska-Zadrozny M, Pick CG, Sacharczuk M. Naloxone exacerbates memory impairments and depressive-like behavior after mild traumatic brain injury (mTBI) in mice with upregulated opioid system activity. Behav Brain Res 2017; 326: 209-16.
Yoo DY, Kim W, Lee CH, Shin BN, Nam SM, Choi JH, et al. Melatonin improves D-galactose-induced aging effects on behavior, neurogenesis, and lipid peroxidation in the mouse dentate gyrus via increasing pCREB expression. J Pineal Res 2012; 52: 21-8.
ElBeltagy M, Mustafa S, Umka J, Lyons L, Salman A, Chur-yoe GT, et al. Fluoxetine improves the memory deficits caused by the chemotherapy agent 5-fluorouracil. Behav Brain Res 2010; 208: 112-7.
Lyons L, ElBeltagy M, Bennett G, Wigmore P. Fluoxetine counteracts the cognitive and cellular effects of 5-fluorouracil in the rat hippocampus by a mechanism of prevention rather than recovery. PLoS One 2012; 7: e30010.
Mustafa S, Walker A, Bennett G, Wigmore PM. 5-Fluorouracil chemotherapy affects spatial working memory and newborn neurons in the adult rat hippocampus. Eur J Neurosci 2008; 28: 323-30.
Chaisawang P, Sirichoat A, Chaijaroonkhanarak W, Pannangrong W, Sripanidkulchai B, Wigmore P, et al. Asiatic acid protects against cognitive deficits and reductions in cell proliferation and survival in the rat hippocampus caused by 5-fluorouracil chemotherapy. PLoS One 2017; 12: e0180650.
Sotthibundhu A, Phansuwan-Pujito P, Govitrapong P. Melatonin increases proliferation of cultured neural stem cells obtained from adult mouse subventricular zone. J Pineal Res 2010; 49: 291-300.
Baydas G, Ozer M, Yasar A, Tuzcu M, Koz ST. Melatonin improves learning and memory performances impaired by hyperhomocysteinemia in rats. Brain research. 2005; 1046: 187-94.
Dix SL, Aggleton JP. Extending the spontaneous preference test of recognition: evidence of object-location and object-context recognition. Behav Brain Res 1999; 99: 191-200.
Huang FS, Kemp CJ, Williams JL, Erwin CR, Warner BW. Role of epidermal growth factor and its receptor in chemotherapy-induced intestinal injury. Am J Physiol-Gastr L2002; 282: 432-42.
Mao Y, Kasravi B, Nobaek S, Wang L, Adawi D, Roos G, et al. Pectin-supplemented enteral diet reduces the severity of methotrexate-induced enterocolitis in rats. Scand J Gastroenterol 1996; 31: 558-67.
Forsgård RA, Korpela R, Holma R, Lindén J, Frias R, Spillmann T, et al. Intestinal permeability to iohexol as an in vivo marker of chemotherapy-induced gastrointestinal toxicity in Sprague–Dawley rats. Cancer Chemoth Pharm 2016; 78: 863-74.
Berg RD. Bacterial translocation from the gastrointestinal tracts of mice receiving immunosuppressive chemotherapeutic agents. Current Microbiology 1983; 8: 285-92.
Farrell CL, Bready JV, Rex KL, Chen JN, DiPalma CR, Whitcomb KL, et al. Keratinocyte growth factor protects mice from chemotherapy and radiation-induced gastrointestinal injury and mortality. Cancer Res 1998; 58: 933-9.
Ennaceur A, Neave N, Aggleton JP. Spontaneous object recognition and object location memory in rats: the effects of lesions in the cingulate cortices, the medial prefrontal cortex, the cingulum bundle and the fornix. Exp Brain Res 1997; 113: 509-19.
Antunes M, Biala G. The novel object recognition memory: neurobiology, test procedure, and its modifications. Cogn Process 2012; 13: 93-110.
Mumby DG, Gaskin S, Glenn MJ, Schramek TE, Lehmann H. Hippocampal damage and exploratory preferences in rats: memory for objects, places, and contexts. Learning &memory 2002; 9: 49-57.
Winters BD, Saksida LM, Bussey TJ. Object recognition memory: neurobiological mechanisms of encoding, consolidation and retrieval. Neurosci Biobehav Rev 2008; 32: 1055-70.
Baxter MG. "I've seen it all before": explaining age-related impairments in object recognition. Behav Neurosci 2010; 124: 706-9.
Fardell JE, Vardy J, Shah JD, Johnston IN. Cognitive impairments caused by oxaliplatin and 5-fluorouracil chemotherapy are ameliorated by physical activity. Psychopharmacology 2012; 220: 183-93.
Clarke JR, Cammarota M, Gruart A, Izquierdo I, Delgado-García JM. Plastic modifications induced by object recognition memory processing. Proc Natl Acad Sci 2010; 107: 2652-7.
Aggleton JP, Albasser MM, Aggleton DJ, Poirier GL. Lesions of the rat perirhinal cortex spare the acquisition of a complex configural visual discrimination yet impair object recognition. Behav Neurosci 2010; 124: 55-68.
Nakagawa S, Kim JE, Lee R, Chen J, Fujioka T, Malberg J, et al. Localization of phosphorylated cAMP response element-binding protein in immature neurons of adult hippocampus. J Neurosci 2002; 22: 9868-76.
Ramirez-Rodriguez G, Ortiz-Lopez L, Dominguez-Alonso A, Benitez-King GA, Kempermann G. Chronic treatment with melatonin stimulates dendrite maturation and complexity in adult hippocampal neurogenesis of mice. J Pineal Res 2011; 50: 29-37.
Ge S, Yang CH, Hsu KS, Ming GL, Song H. A critical period for enhanced synaptic plasticity in newly generated neurons of the adult brain. Neuron 2007; 54: 559-66.
