Melatonin Alleviates Valproic Acid-Induced Memory Impairments in Adult Rats
Keywords:
melatonin, valproic acid, memory impairment, spatial memory, non-spatial memory, เมลาโทนิน, กรดวอลโพรอิก, ความจำบกพร่อง, ความจำชนิดสเปเชียล, ความจำชนิดนอนสเปเชียลAbstract
เมลาโทนินช่วยลดความจำบกพร่องที่เกิดจากการเหนี่ยวนำด้วยกรดวอลโพรอิกในหนูแรทโตเต็มวัย
อนุสรา อารณะโรจน์1, สุชาดา ครุฑศรี1, กรรวี สุวรรณโคตร1, ภรณ์ทิพย์ ชัยสว่าง1, วนัสนันท์ แป้นนางรอง1, จริยา อำคา เวลบาท1,2*
1ภาควิชากายวิภาคศาสตร์ คณะแพทยศาสตร์ มหาวิทยาลัยขอนแก่น
2กลุ่มวิจัยและพัฒนาด้านประสาท มหาวิทยาลัยขอนแก่น
หลักการและวัตถุประสงค์: กรดวอลโพรอิก (valproic acid) เป็นยากันชักที่นิยมใช้มากที่สุดในปัจจุบัน valproic acid มีผลยับยั้งการสร้างเซลล์และการเจริญเปลี่ยนแปลงของเซลล์ โดยไปยับยั้งการทำงานของเอนไซม์ histone deacetylase และทำให้การสร้างเซลล์ประสาทต้นกำเนิดลดลง ซึ่งทำให้เกิดความจำบกพร่องในผู้ป่วยและสัตว์จำพวกหนู เมลาโทนิน (melatonin) เป็นฮอร์โมนที่หลั่งจากต่อมไพเนียลซึ่งควบคุม circadian rhythm มีการศึกษาพบว่า melatonin มีฤทธิ์ต้านอนุมูลอิสระและปกป้องประสาท melatonin ช่วยป้องกันการเกิดความจำบกพร่องในสัตว์ทดลอง ดังนั้นการศึกษานี้จึงมีวัตถุประสงค์เพื่อศึกษาผลของ melatonin ในการช่วยป้องกันภาวะความจำบกพร่องที่เกิดจาก valproic acid ในหนูแรทโตเต็มวัย
วิธีการศึกษา: การศึกษานี้ใช้หนูแรทสายพันธุ์ Spraque-Dawley เพศผู้ โดยแบ่งออกเป็น 6 กลุ่ม ประกอบด้วย กลุ่ม control, valproic acid, melatonin, preventive, recovery และ throughout หนูแรทถูกชักนำให้เกิดความจำเสื่อมด้วย valproic acid ความเข้มข้น 300 มิลลิกรัม/กิโลกรัม วันละสองครั้งเป็นเวลา 14 วัน (กลุ่ม valproic acid) หรือได้รับ melatonin (8 มิลลิกรัม/กิโลกรัม/วัน) เป็นระยะเวลา 14 วัน (กลุ่ม melatonin) หรือได้รับ valproic acid ร่วมกับ melatonin โดยได้รับ melatonin เป็นระยะเวลา 14 วันระหว่างที่ได้รับหรือหลังได้รับ valproic acid (กลุ่ม preventiveและ recovery) และ 28 วัน (กลุ่ม throughout) หลังจากนั้นทำการทดสอบความจำชนิดสเปเชียล (spatial) และนอนสเปเชียล (non-spatial) โดยใช้ novel object location และ novel object recognition ตามลำดับ และนำมาคำนวณเป็นค่า discrimination index
ผลการศึกษา: จากการศึกษานี้ในการทดสอบ novel object location และ novel object recognition ก่อนการให้สารต่างๆ พบว่าค่า total exploration time และค่า discrimination index เมื่อเปรียบเทียบกันในหนูแรทแต่ละกลุ่มไม่แตกต่างกัน (p>0.05) การศึกษาหลังจากได้รับสารต่างๆ พบว่าค่า total exploration time เมื่อเปรียบเทียบกันในหนูแรทแต่ละกลุ่มไม่แตกต่างกัน (p>0.05) และค่า discrimination index ในหนูแรทกลุ่ม control, melatonin, preventive, และ throughout มีค่าสูงกว่าค่าศูนย์อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p<0.05) เมื่อเทียบกับค่าศูนย์ แต่ในกลุ่ม valproic acid และกลุ่ม recovery มีค่าไม่แตกต่างจากค่าศูนย์ อย่างมีนัยสำคัญทางสถิติ (p>0.05)
สรุป: melatonin สามารถป้องกันและฟื้นฟูความจำชนิด spatial และ non-spatial ที่บกพร่องเกิดจากกรดวอลโพรอิกในหนูแรทโตเต็มวัย
Background and objectives: Valproic acid is a broad-spectrum drug widely used as an anticonvulsant. A recent study has indicated that valproic acid reduces gene transcription mediated by inhibition of histone deacetylase activities and contribute to suppression of neural stem cell proliferation, which might help to explain the cause of memory impairment produced in patients and rodents. Melatonin is a hormone secreted by the pineal gland and regulates the circadian rhythm. Previous studies have reported that melatonin exerts antioxidant and neuroprotective properties. It also prevents memory impairment in animal models. The present study aimed to investigate protective effects of melatonin on memory impairment caused by valproic acid in adult rats.
Methods: Male Spraque-Dawley rats were divided into 6 groups, including control, valproic acid, melatonin, preventive, recovery and throughout groups. Rats received valproic acid (300 mg/kg) twice a day for 14 days or melatonin (8 mg/kg/day) for 14 days (melatonin group) or co-treatment of VPA and melatonin by receiving melatonin during or after valproic acid administration for 14 days (preventive and recovery groups) and 28 days (throughout group). Novel object location and novel object recognition tests were used to assess spatial and non-spatial memories, respectively. Data from the behavioral tests were calculated and converted to discrimination index.
Results: In novel object location and novel object recognition tests before drug administration, the total exploration times and discrimination index showed no significant different among groups (p>0.05). After drug administration, the total exploration times showed no significant different among groups (p>0.05). In contrast, the discrimination index was significantly higher than zero in control, melatonin, preventive, and throughout groups (p<0.05) but not significantly different from zero in valproic acid-treated and recovery groups (p>0.05).
Conclusion: Melatonin can prevent and improve spatial and non-spatial memory impairments caused by valproic in adult rats.
References
Buckley PF. Update on the treatment and management of schizophrenia and bipolar disorder. CNS Spectr 2008; 13: 1-10.
Hsieh J, Nakashima K, Kuwabara T, Mejia E, Gage FH. Histone deacetylase inhibition-mediated neuronal differentiation of multipotent adult neural progenitor cells. Proc Natl Acad Sci U S A 2004; 101: 16659-64.
Kostrouchova M, Kostrouch Z, Kostrouchova M. Valproic acid, a molecular lead to multiple regulatory pathways. Folia biol 2007; 53: 37-49.
Eyal S, Yagen B, Shimshoni J, Bialer M. Histone deacetylases inhibition and tumor cells cytotoxicity by CNS-active VPA constitutional isomers and derivatives. Biochem Pharmacol 2005; 69: 1501-08.
Yildirim E, Zhang ZJ, Uz T, Chen CQ, Manev R, Manev H. Valproate administration to mice increases histone acetylation and 5-lipoxygenase content in the hippocampus. Neurosci Lett 2003; 345: 141-3.
Chang TKH, Abbott FS. Oxidative Stress as a Mechanism of Valproic Acid-Associated Hepatotoxicity. Drug Metab Rev 2006; 38: 627-39.
Tung EW, Winn LM. Valproic acid increases formation of reactive oxygen species and induces apoptosis in postimplantation embryos: a role for oxidative stress in valproic acid-induced neural tube defects. Mol Pharmacol 2011; 80: 979-87.
Tong V, Teng XW, Chang TKH, Abbott FS. Valproic Acid II: Effects on Oxidative Stress, Mitochondrial Membrane Potential, and Cytotoxicity in Glutathione-Depleted Rat Hepatocytes. Toxicol Sci 2005; 86: 436-43.
Na L, Wartenberg M, Nau H, Hescheler J, Sauer H. Anticonvulsant valproic acid inhibits cardiomyocyte differentiation of embryonic stem cells by increasing intracellular levels of reactive oxygen species. Birth Defects Res A Clin Mol Teratol 2003; 67: 174-80.
Brandt C, Gastens AM, Sun M, Hausknecht M, Loscher W. Treatment with valproate after status epilepticus: effect on neuronal damage, epileptogenesis, and behavioral alterations in rats. Neuropharmacology 2006; 51: 789-804.
ElBeltagy M, Mustafa S, Umka J, Lyons L, Salman A, Dormon K, et al. The effect of 5-fluorouracil on the long term survival and proliferation of cells in the rat hippocampus. Brain Res Bull 2012; 88: 514-8.
Jessberger S, Nakashima K, Clemenson GD Jr, Mejia E, Mathews E, Ure K, et al. Epigenetic modulation of seizure-induced neurogenesis and cognitive decline. J Neurosci 2007; 27: 5967-75.
Umka J, Mustafa S, ElBeltagy M.Valproic acid reduces spatial working memory and cell proliferation in the hippocampus. Neuroscience 2010; 166: 15-22.
Gordon N. The therapeutics of melatonin: a paediatric perspective. Brain Dev 2000; 22: 213-7.
Peyrot F, Ducrocq C. Potential role of tryptophan derivatives in stress responses characterized by the generation of reactive oxygen and nitrogen species. J Pineal Res 2008; 45: 235-46.
Tan DX, Manchester LC, Terron MP, Flores LJ, Reiter RJ. One molecule, many derivatives: a never-ending interaction of melatonin with reactive oxygen and nitrogen species? J Pineal Res 2007; 42: 28-42.
Ramirez-Rodriguez G, Klempin F, Babu H, Benitez-King G, Kempermann G. Melatonin modulates cell survival of new neurons in the hippocampus of adult mice. Neuropsychopharmacology 2009; 34: 2180-91.
Manda K, Reiter RJ. Melatonin maintains adult hippocampal neurogenesis and cognitive functions after irradiation. Prog Neurobiol 2010; 90: 60-8.
Ben-Cherif W, Dridi I, Aouam K, Ben-Attia M, Reinberg A, Boughattas NA. Chronotolerance study of the antiepileptic drug valproic acid in mice. J circadian rhythms 2012; 10:3.
Kazlauskas N, Campolongo M, Lucchina L, Zappala C, Depino AM. Postnatal behavioral and inflammatory alterations in female pups prenatally exposed to valproic acid. Psychoneuroendocrinology 2016; 72: 11-21.
Esteves S, Duarte-Silva S, Naia L, Neves-Carvalho A, Teixeira-Castro A, Rego AC, et al. Limited Effect of Chronic Valproic Acid Treatment in a Mouse Model of Machado-Joseph Disease. PLoS One 2015; 10: e0141610.
Welbat JU, Sangrich P, Sirichoat A, Chaisawang P, Chaijaroonkhanarak W, Prachaney P, et al. Fluoxetine prevents the memory deficits and reduction in hippocampal cell proliferation caused by valproic acid. J Chem Neuroanat 2016; 78: 112-8.
Takuma K, Hara Y, Kataoka S, Kawanai T, Maeda Y, Watanabe R, et al. Chronic treatment with valproic acid or sodium butyrate attenuates novel object recognition deficits and hippocampal dendritic spine loss in a mouse model of autism. Pharmacol Biochem Behav 2014; 126: 43-9.
Hara Y, Maeda Y, Kataoka S, Ago Y, Takuma K, Matsuda T. Effect of prenatal valproic acid exposure on cortical morphology in female mice. J Pharmacol Sci 2012; 118: 543-6.
Kataoka S, Takuma K, Hara Y, Maeda Y, Ago Y, Matsuda T. Autism-like behaviours with transient histone hyperacetylation in mice treated prenatally with valproic acid. Int J Neuropsychopharmacol 2013; 16: 91-103.
Umka Welbat J, Sirichoat A, Chaijaroonkhanarak W, Prachaney P, Pannangrong W, Pakdeechote P, et al. Asiatic Acid Prevents the Deleterious Effects of Valproic Acid on Cognition and Hippocampal Cell Proliferation and Survival. Nutrients. 2016; 8:303.
Kwon KJ, Lee EJ, Kim MK, Jeon SJ, Choi YY, Shin CY, et al. The potential role of melatonin on sleep deprivation-induced cognitive impairments: implication of FMRP on cognitive function. Neuroscience 2015; 301: 403-14.
O'Neal-Moffitt G, Delic V, Bradshaw PC, Olcese J. Prophylactic melatonin significantly reduces Alzheimer's neuropathology and associated cognitive deficits independent of antioxidant pathways in AbetaPP(swe)/PS1 mice. Mol Neurodegener 2015; 10:27.
Cengiz M, Yuksel A, Seven M. The effects of carbamazepine and valproic acid on the erythrocyte glutathione, glutathione peroxidase, superoxide dismutase and serum lipid peroxidation in epileptic children. Pharmacol Res 2000; 41: 423-5.
Tong V, Teng XW, Chang TK, Abbott FS. Valproic acid I: time course of lipid peroxidation biomarkers, liver toxicity, and valproic acid metabolite levels in rats. Toxicol Sci 2005; 86: 427-35.
Chaudhary S, Parvez S. An in vitro approach to assess the neurotoxicity of valproic acid-induced oxidative stress in cerebellum and cerebral cortex of young rats. Neuroscience 2012; 225: 258-68.
Gönenç S, Uysal N, Açikgöz O, Kayatekin BM, Sönmez A, Kiray M, et al. Effects of melatonin on oxidative stress and spatial memory impairment induced by acute ethanol treatment in rats. Physiol Res 2005; 54: 341–8.
Tuzcu M, Baydas G. Effect of melatonin and vitamin E on diabetes-induced learning and memory impairment in rats Eur J Pharmacol 2006; 537:106–110.
Kim MJ, Kim HK, Kim BS, Yim SV. Melatonin increases cell proliferation in the dentate gyrus of maternally separated rats. J Pineal Res 2004; 37: 193-7.
Moriya T, Horie N, Mitome M, Shinohara K. Melatonin influences the proliferative and differentiative activity of neural stem cells. J Pineal Res 2007; 42: 411-8.
Ramirez-Rodriguez G, Vega-Rivera NM, Benitez-King G, Castro-Garcia M, Ortiz-Lopez L. Melatonin supplementation delays the decline of adult hippocampal neurogenesis during normal aging of mice. Neurosci Lett 2012; 530: 53-8
Coras R, Siebzehnrubl FA, Pauli E, Huttner HB, Njunting M, Kobow K, et al. Low proliferation and differentiation capacities of adult hippocampal stem cells correlate with memory dysfunction in humans. Brain 2010; 133: 3359-72.
Ekthuwapranee K, Sotthibundhu A, Govitrapong P. Melatonin attenuates methamphetamine-induced inhibition of proliferation of adult rat hippocampal progenitor cells in vitro. J Pineal Res 2015; 58: 418-28.
